Fisiopatología de la Hiperglicemia

Un vistazo desde la Bioquímica y la Fisiología de la Hiperglicemia.

Tenemos 3 vías metabólicas por las cuales la Hiperglicemia, con el paso de los años, produce muchas complicaciones, entre ellas, microvasculares crónicas de la Diabetes Mellitus, y son:

Mencionare las 3 vías y luego las desarrollare un poco más.

A. El aumento de la ACTIVIDAD de la Aldosa Reductasa.
B. Aumento del DIACILGLICEROL y de la actividad de la B2 PROTEIN KINASA C
C. Aceleración de la GLICOSILACIÓN no enzimatica de proteínas

Aumento de la Actividad de la Aldosa Reductasa:
Es una enzima que cataliza la reducción de hexosas, como la glucosa = sorbitol. Esta presente en el epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales del OJO; En los podocitos, celulas mesangiales y epitelio tubular del RIÑON; En los axones y celulas de Schwann en los NERVIOS PERIFÉRICOS.

¿Pero? ¿Qué pasa?... Cada vez que ocurre hiperglicemia, esta enzima transforma la glucosa en sorbitol y este es metabolizado a fructosa a traves de la sorbitol-deshidrogenasa. En el proceso de metabolizacion ocurren 4 aspectos, los cuales son:
1. Producción de SORBITOL
2. Producción de FRUCTOSA
3. Disminución del NADPH (Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato - forma reducida)
4. Aumento del NADH

Transformación de Glucosa a Sorbitol donde está la Aldosa Reductasa y actua el NADPH en su forma reducida y pasa a la forma oxidada. Consecuente esta la sorbitol deshidrogenasa metabolizando sorbitol a fructosa.

El sorbitol aumenta la presión osmótica intracelulaar y daña los tejidos por edema celular, tambien, en las fibras nerviosas, al estar aumentado bloquea el contratransportador NA+/Mioinositol, que hace disminuir el mioinositol y los fosfoinositosidos intracelulares, y que pasa?, causa una depleción de DIACILGLICEROL. La disminución de DAG en el nervio frena la actividad de la ATPasa Na+/K+ y esto causa mayor edema axonal.

En la NEUROPATÍA, exclusivamente ocurre disminución del DAG, no ocurre igual en la RETINOPATÍA ni la NEFROPATÍA diabética, donde el DAG aumenta. El aumento de la FRUCTOSA causa fructosilación de proteinas, algo parecido a la glicosilación. El consumo de NADPH favorece el estres oxidativo, ¿Como?, bueno, al disminuir el glutation reducido/oxidado. El mismo estres oxidativo acelera la glicosilación. 

Cuando aumenta la ciclooxigenasa, es decir su actividad, favorece la producción de prostaglandinas o PGE2, que se suma al efecto de la activación de la B2 protein kinasa C. La disminución de NADPH aumenta la actividad de las pestosas, que. A su vez promueve la activación de B2 protein kinasa C. Finalmente al aumentar el NADH se favorece la síntesis de DAG, consecuentemente con la retiro patria y neuropatia, pero como mencione no en la NEUROPATIA. Otro factor que colabora a la activación de la B2 protein kinasa C es el aumento de DAG.

La aldosa reductasa no sólo produce daño celular sólita.. Si no que aumenta el daño producido por los otros dos mecanismos, la B2 PKC y la glicosilacion proteica.

El aumento de DAG y la actividad B2 PKC:

Este aumento y actividad ocurre en la retinopatia y nefropatia, pero en el caso de la neuropatía es diferente, ya que se encuentra disminuida. La PKC es capaz de fosforilar las proteinas responsables de la transducción de señales intracelulares. La B2, siendo ella una isoforma de PKC aumenta la actividad en celulas de retina y riñon, cuando son expuestas a la hiperglicemia. La activación de la B2 PKC produce sintesis de novo de DAG. Ademas de activar el DAG, activa la fosfolipasa A2, la cual aumenta la producción de PGE2 y de tromboxanos A2, los cuales modifican la permeabilidad endotelial y la respuesta de AII en el musculo liso vascular.

LA GLICOLISACIÓN NO ENZIMÁTICA DE PROTEÍNAS:

La glucosa se combina con residuos de proteínas, con residuos aminos, formando una base, la base de schiff, que se reordena y forma el producto amadori. El amadori demora días en producirse. Pero... y el amadori que tiene que ver?, bueno la Hb glicosilada es un producto amadori de glucosa y hemoglobina. 

El cursos de meses y años amadori se reordena para formar compuestos de ketoaldehido que son mas estable y de por si irreversibles. Se forman entonces los AGE, o productos de glicosilación avanzada, que son proteinas que sufren cambios por este proceso, como la formación de puentes anormales entre péptidos, alteración de la estructura secundaria y terciaria y alteraciones propias funcionales. Y entre las funcionales se destaca el cambio en el permeabilidad de las membranas basales, con lo cual participa en la genesis de la retinopatia y nefropatica diabética. La glicosilación del colágeno hace que capsulas, aponeurosis y ligamentos pierdan elasticidad. 

Recordando que en la hiperglicemia, la glucosa sufre un proceso de autooxidación intracelular en presencia de un metal en transición, generando radicales libres y ketoaldehido. Este ketoaldehido actua como propagador en la transformación de amadori en AGE, entonces la autooxidación acelera la glicosilación no enzimatica de proteínas. 

Bien.... y que quise decir... La glucosa se combina con proteinas cuando hay hiperglicemia, donde pueden producir cambios irreversibles en la estructura y función. Remarcar a la autooxidación que no solo genera radicales libres, si no que acelera la glicosilación, con el producto final ketoaldehido por la transformación de glucosa.

La Nefropatía Diabética...

El crónico factor de hiperglicemia es responsable de esta complicación. Causa cerca del 45% de todas las IR terminales en el mundo occidental. La hiperglicemia, los primeros años, produce muchos cambios, como vasodilatación de arteriolas aferentes y eferentes por "culpa" de la Aldosa reductasa y la B2 PKC activadas, ademas de aumentar el flujo plasmático renal. La activación de B2 PKC hace aumentar la vasodilatación en la arteriola aferente, aumentando la presión de filtración y la filtración glomerular. 

En el transcurso de la enfermedad, la hiperglicemia pasa a modificar molecularmente las estructuras, hay engrosamiento de la pared  arteriolar aferente y eferente producto de la glicosilación, donde se normaliza momentaneamente el flujo plasmático renal, la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su permeabilidad, apareciendo microalbuminuria, que es de 30 a 300 mg/24 hrs y luego pasa a macroalbuminuria >300 mg/24 hrs. Las células mesangiales se multiplican por el B2 PKC y aumenta la cantidad de matriz mesangial. Finalmente, la suma de matriz mesangial aumentada, más el engrosamiento de la membrana basal glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de éstos.  En esta situación sobreviene una progresiva disminución del flujo plasmático renal y de la filtración

glomerular, que llevan al paciente a la insuficiencia renal terminal.

La Neuropatía Diabética...

En la neuropatía juega un papel importante la activación de la aldosa reductasa y la glicosilación de proteínas. Se produce una depleción de mioinositol, que disminuye el diacilglicerol. Se produce una menor actividad de la ATPasa Sodio-Potasio y edema axonal. Ya con lo anterior se puede apreciar una disminución de la velocidad de conducción nerviosa. El edema puede producir compresión de nervios que pasan por canales óseos inextensibles, y ocurren mononeuropatías cuando se comprimen los pares craneales. La glicosilación de la mielina, que hace apetecible a los macrofágos, produce desmielinización segmentaria. Se suma la glicosilación de tubulina, y ocurre mayor daño del transporte axonal. 

Las fibras mielinizadas gruesas (motoras, sensibilidad táctil y vibratoria) son más resistentes a la hiperglicemia y más susceptibles al daño por la isquemia.  Por otro lado, las fibras mielinizadas delgadas, y las fibras no mielinizadas (sensaciones de dolor y calor), son más sensibles al daño por hiperglicemia y más resistentes a la isquemia.  Es por esta razón que los diabéticos pueden perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, años antes de tener pérdida de sensibilidad vibratoria o táctil.

Un poco del daño hiperglicémico...

BIBLIOGRAFIA

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7. Porte Jr D, Schwartz MW. Diabetes complications: Why is glucose potentially toxic?.  Science 1996; 272:699-700

Por:

Wilmer Eduardo González Blanco.

Marzo 6 del 2013.

Ciudad de Panamá