Priones y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Por:
Gloriela Herrera.

Priones y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Desde el controversial descubrimiento de Stanley Prusiner en los 70, los priones han sido ampliamente estudiados, pero los avances en el campo han sido muy pocos. Esto se da por una variedad de razones, entre ellas que las enfermedades por estos agentes infecciosos son raras y están localizadas en lugares específicos como Inglaterra, Francia, Japón y Estados Unidos. Pero la más importante es que por su estructura biológica, los priones son moléculas muy difíciles de estudiar.

La teoría que postula que los priones son proteínas ha sido la más ampliamente aceptada. Son glicoproteínas conformados en su mayoría por hélices alfa y normalmente se encuentra en concentraciones bajas en el músculo esquelético, riñón, corazón, órganos linfáticos secundarios, y sistema nervioso central. En los linfocitos y en las células dendríticas se encuentran en mayores concentraciones.

No se ha podido esclarecer todavía cuál es la función de la proteína de prión normal (PRPc). Se cree que está relacionada con funciones como la inmunorregulación, transducción de señales, unión de cobre, transmisión sináptica, y protección ante estímulos de apoptosis. Ésta última es muy interesante ya que en un experimento con anticuerpos para la PRPc, éstas se dimerizaron y llevaron a que la célula terminara en apoptosis.

Las enfermedades de priones ocurren cuando hay un cambio conformacional en la estructura terciaria de la PRPc la PRPsc, o a la molécula aberrante y dañina de la PRPc. Ésta última tiene una conformación más rígida, de láminas beta, es prácticamente insoluble y es parcialmente resistente a proteasas.

La enfermedad de Creutzfeldt- Jakob (ECJ) es una de las enfermedades por priones que afectan al ser humano. Es una enfermedad que ocurre en uno de un millón de personas, por lo general adultos mayores, con mayor prevalencia en el género masculino y caucásicos. La enfermedad dura de 4 a 12 meses y se manifiesta tempranamente con cambios en el comportamiento como agitación, depresión y confusión. Seguido cursa con signos como demencia, anormalidades visuales, descoordinación muscular, del habla o para caminar, reflejos anormales (por lo general hiperreflexia), espasticidad, temblores, rigidez y mioclono.

La ECJ es una enfermedad que se produce por mutaciones genéticas o mutaciones en las PRPc al momento de transcripción o traducción de la misma. También se han reportado casos de ECJ pacientes que han pasado por transfusiones, trasplantes de duramadre, y hormonas de crecimiento humano.

El diagnóstico de esta enfermedad se da principalmente por la clínica, pero se pueden utilizar otras técnicas como la inmunohistoquímica para poder cerciorarse del diagnóstico. Una de estas técnicas detecta la proteína 14-3-3. Ésta proteína es parte de un grupo de proteínas que se encargan de señales reguladoras, y se muestra en concentraciones altas en pacientes con la ECJ. Además se puede buscar la presencia de PRPsc por técnicas de inmunohistoquímica, Western Blot, o Histoblot (otra forma de inmunoensayo, con mayor sensibilidad porque primero se eliminan las PRPc).

Como método diagnóstico final, se hace una autopsia donde se va a apreciar cerebros que no están inflamados con lesiones espongiformes que indican gliosis y pérdida neuronal. En 5% de los pacientes también se pueden apreciar placas amiloides.

Ésta enfermedad es muy diferente a la variante de Creutzfeldt-Jakob (ECJv), que se encontró en 1996 en el Reino Unido. Principalmente porque afecta a una población más diversa y más joven, pero también porque la enfermedad dura aproximadamente 14 meses y los signos, diagnóstico y resultados histo-anatómicos son muy diferentes.

La ECJv se manifiesta con cambios de comportamiento tempranos, y luego, demencia y mioclono. No se puede diagnosticar con la proteína 14-3-3 ya que ésta es poco confiable en esta patología, y el diagnóstico se hace por medio de signos clínicos y de inmunohistoquímica de las PRPsc, aunque se está buscando formas diagnósticas como una biopsia de amígdala.

En la autopsia, se va a poder encontrar cambios spongiformes en los ganglios y en el tálamo, con lesiones esparcidas en el resto de la corteza. A nivel histológico, son característicos placas amiloides con bordes claros rodeados por lesiones espongiformes, a los cuales les han denominado “lesiones floriadas”.

Ésta enfermedad se transmite de las vacas con Enfermedad Bovina Espongiforme (EBE) a los humanos por medio de los alimentos, y hace poco se ha podido dilucidar modelos para poder explicar la transmisión de ésta enfermedad. El modelo más aceptado se basa en la premisa de que el alimento contaminado entra por la cavidad oral hacia el estómago. En el estómago no es inactivado por el ácido, ya que las PRPsc tienen una alta resistencia al ácido, y poca a los pH básicos. Las proteasas del estómago pueden truncar su terminal N, pero las PRPsc siguen siendo infecciosas.

Al llegar al intestino, son captadas por los GALT, células linfáticas circundantes y neuronas entéricas. En el GALT ocurre un proceso importante, los priones provocan la activación de los linfocitos B, que a su vez activan las células dendríticas. Las células dendríticas atrapan a los priones y los acumulan dentro de sí. Los priones se transportaran por medio de las neuronas y el sistema linfático hasta la médula ósea, donde se acumularán en el ganglio de la raíz dorsal de las neuronas aferentes y de ahí se transportan por el sistema nervioso central. Por medio del mismo sistema linfático y nervioso, los priones también se pueden transportar a tejidos como el riñón, hígado, y músculo esquelético (entre otros).

En fin, es importante reconocer que las PRPc son proteínas normales de los tejidos humanos, y que el cambio entre PRPc y PRPsc es puntualmente conformacional. Además, se debe hacer la diferenciación entre la ECJ y la ECJv, donde el rasgo más macro e importante es el hecho de que la ECJ es de origen genético, mientras que la ECJv se dio por una infección trans-especie con vacas con EBE.

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Por:

Gloriela Herrera P.

Marzo 23 de 2013

Ciudad de Panamá